观察：马来酸桂哌齐特移除重点监管目录，四环医药（00460）再启程

1月13日晚间，国家卫健委官网发布《第二批国家重点监控合理用药药品目录》。与第一批相比，本次重点监控目录数量由20个调整为30个品种，其中第一批中的7个品种继续留在监控目录中按照要求将加强重点监控，而另外的13个品种则被移出重点监控目录。

其中，从重点监控目录移出中的马来酸桂哌齐特曾是四环医药(00460)的重磅药物。

十年磨一剑，克林澳过去的成功并非偶然

(资料图片仅供参考)

据智通财经APP了解，克林澳?(通用名马来酸桂哌齐特注射液)由四环医药于2002年作为国内首仿在中国市场获批上市，是一款脑血管扩张药物。该产品通过使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。还能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。并提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。最终提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。

作为曾经在临床上治疗心脑血管病管的一线药物，20年来，克林澳已使700万患者受益，在中国市场的年终端销售额曾超过10亿元，是当时用于治疗脑卒中的重磅产品。

然而2019年克林澳被列入重点监控目录后，其销售额也大幅下滑。据四环医药年报数据显示，公司当年的心脑血管药物的收益为23.43亿元，同比下降12.8%，其中马来酸桂哌齐特注射液收入2.15亿元，同比下降31.7%。

随后，四环医药根据国家药监局要求对克林澳开展了上市后确证性临床试验。2020年，四环医药率先独家完成该品种的大型确证性临床研究。试验证明克林澳确实能显著改善AIS患者神经功能和日常生活活动能力，降低残疾，同时安全性耐受性良好，并于2020年10月成功获批用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍的新适应症。

纵观国内心脑血管病管治疗用药市场，可以发现目前用于针对急性缺血性脑卒中的治疗药物有限，石药集团的丁苯酞为国内具有完全自主知识产权的治疗急性缺血性脑卒中的重磅产品，2021年销售额约为66亿元，占国内脑卒中药物治疗市场份额之首。

丁苯酞从1986年开始研究至今已历经30多年的研发及上市发展历程，作为国际上首个作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，丁苯酞项目共获得多项国内和国际专利。据了解，石药集团“丁苯酞原料及软胶囊”项目于2009年荣获国家科技进步二等奖，丁苯酞系列产品于2010年还先后纳入《国家医保目录》等，其后在2018年丁苯酞还获得美国FDA颁发的治疗肌萎缩侧索硬化症的孤儿药资格认定。

自丁苯酞上市以来，短短十余年的时间内，该产品已成为石药集团拳头产品，销售收入从2015年的17亿元增至2021年的66亿元，销售业绩的快速增长已成为业界创新药的典范。目前石药集团还在丁苯酞产品上进行全方位布局，在全面深入研究丁苯酞的基础上，正在进行丁苯酞后续产品的研制开发。多款创新药物也在有条不紊地申报中。由于脑卒中领域市场极大的需求，该产品未来仍具有十分广阔的发展空间。

除了丁苯酞，急性脑卒中治疗药物领域中另一个值得关注的产品则为克林澳。就药物本身而言，丁苯酞为改善脑血管微循环药物，而克林澳(马来酸桂哌齐特)为一种钙离子通道阻滞剂，属于脑血管扩张药物，同样用于急性缺血性脑卒中患者。不仅如此，克林澳还具有独特的内源性腺苷增效，具有充足的循证医学证据，是目前国内自主研止的脑卒中治疗药品中参与中心最多、纳入样本量最大的临床试验，在安全性及有效性都得到了有效保障。

询证医学实验证实马来酸桂哌齐特有效性

作为马来酸桂哌齐特上市后确证性研究的主要参与者之一，倪俊教授详细介绍了马来酸桂哌齐特用于急性缺血性脑卒中的作用机制、研究设计以及主要研究结果。

马来酸桂哌齐特是一种弱钙离子拮抗剂，能有效改善脑缺血区域的血供，且前期研究证实其并不影响患者的临床血压管理，避免了血压过低引起脑缺血部位的低灌注问题。早在2002年，马来酸桂哌齐特已在国内获批用于缺血性脑卒中的治疗，目前已经积累了600万余人次的临床使用经验。

为顺应药品研发的进步和优化趋势，响应国家药品监督管理局开展注射剂再评价的要求，马来酸桂哌齐特上市后确证性研究方案经包括北京协和医院在内的数十位专家详细论证后，由北京协和医院崔丽英教授牵头、四环医药投入了近亿元、历时三年才完成本次临床确证研究，研究中先后四次召开了全国性的研究者的方案、GCP及量表一致性评价培训会，总计培训参研人员近400人次之多。整个研究以新药的注册三期临床试验操作标准执行，为研究结果提供了重要的质量保障。

2020年8月，四环医药在BMC Neurology发表马来酸桂哌齐特注射液(克林澳)上市后大型临床研究结果。数据显示，在入组的入组了1301例患者中，第90天mRS评分≤2的完整分析组中，马来酸桂哌齐特组与对照组之间存在显著差异(60.9%，p=0.0004 VS 50.1%，p=0.001;当数据进一步调整了年龄后);在90天时mRS得分>2的马来酸桂哌齐特组患者的优势比为0.607(95%置信区间【0.460，0.801】)

基于这样大规模的中国临床循证，2020年10月，北京四环生产的马来酸桂哌齐特注射液新适应证获国家药监局批准：用于改善AIS所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。这标志着国家层面认可了桂哌齐特注射液在急性缺血性卒中的治疗价值。桂哌齐特也是目前国内开展药品上市后临床研究以来，唯一获批的脑卒中治疗领域的药品。该RCT研究等同于桂哌齐特通过一致性评价，研究成果荣获第六届中国优秀论文奖。

亟待满足的脑卒中治疗市场需求

之所以桂哌齐特能获得国家层面的高度认可，本质还是由于脑卒中是我国第一位疾病死因，并且发病率呈上升趋势。

智通财经APP了解到，脑卒中(中风)指因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂而造成的急性脑血液循环障碍，属于急性脑血管疾病，是中国居民死亡原因之首。临床一般将脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类，国内发病率均呈上升趋势，根据《中国脑卒中防治指南 (2021)》，我国脑卒中新发比例约 0.28%，其中急性占比约 70%，2022年我国总人口约 14.13 亿人，2022 年我国新发急性缺血性脑卒中人数约277万人。《中国卒中报告 2020》显示，2019 年我国存量卒中患者2876万例，其中缺血性卒中患者2418万例。

对于急性缺血性脑卒中，溶栓是主要的治疗手段，但溶栓治疗并不适合所有患者。CHINAQUEST研究表明，我国AIS患者从发病到医院的时间平均为20.1小时，脑卒中患者接受溶栓治疗的总比例小于3%。

根据2017年中国脑卒中防治报告，首次脑卒中后1年的复发率高达17.1%，患者必须长期服药以预防复发，这也促使国内卒中用药市场持续增长。2020年国内卒中用药市场规模约690亿元。

“大水出大鱼”，国内脑卒中用药市场足够大，也为马来酸桂哌齐特后续的成长提供充足的环境。而目前国内仅克林澳一家获批急性缺血性脑卒中适应症。根据药监局数据显示，目前马来酸桂哌齐特共有4家公司的8个批文，其中三个是原料药，均非注射剂。

除此之外，NMPA在2016年发文要求所有的该产品生产厂家都需开展上市后确证性临床试验，并要求在2019年底未取得受理通知书的，应暂停销售。2020年，四环医药率先独家完成该品种大型确证性临床研究，壁垒优势明显，未来将成为独家品种。

这几年，四环医药已经成功转型至“创新+医美”两翼齐飞的格局，旗下拥有40+款医美产品以及50+款创新药，且多款已至收获期。随着克林澳被移出重点监控目录，这也为国内急性缺血性脑卒中适应症的治疗用药方案提供了一个新的选择，将给患者带来福音。同时也为四环医药的现金业务带来新的现金流，助力四环医药的创新药以及医美业务做大做强。

关键词： 缺血性脑卒中